A nova era dos testes genéticos para avaliar o risco de câncer de mama

"Quando mulheres com um câncer de mama queriam saber se ele era hereditário, fazendo um painel genético desses encontrávamos um resultado positivo em 12% dos casos, mais ou menos", explica David Schlesinger. Médico com doutorado em genética, ele é CEO da Mendelics, laboratório brasileiro especializado nesse tipo de exame. "E, por sua vez, em uma parcela significativa das pacientes com resultado positivo, existia de fato a indicação de uma mastectomia bilateral no lugar de só retirar a mama doente", diz ele.

Sem dúvida, esse é o tipo de informação capaz de fazer uma diferença de vida e morte. E, nos últimos anos, o que se viu foi uma corrida entre os laboratórios para oferecer testes melhores. Como? "Adicionando genes", responde Schlesinger. Mas será que sempre valia a pena? Eis a questão.

Um painel vasculhava quarenta genes e posava de superior a outro, que escrutinava só trinta genes codificantes, por exemplo. Só que quantidade não é tudo. "Depois dos primeiros vinte — que são, digamos, os principais —, encontrar mutações em cada novo gene codificante que você vai adicionando é ultra raro. Portanto, na prática não havia um ganho de informação", observa Schlesinger

Ele e seus colegas de laboratório resolveram, então, repensar nessa história. "Primeiro, focamos naqueles genes que, pela nossa experiência, apresentavam mais diagnósticos positivos na população do nosso país", conta Schlesinger. Esse não é qualquer detalhe: considerar as características genéticas da mulher brasileira.

Outro pulo do gato foi olharem para os íntrons, regiões do nosso material genético que não codificam proteína alguma e que, injustamente, já receberam o apelido pejorativo de DNA-lixo.

Hoje se sabe que os tais íntrons de lixo não têm nada. Eles ajudam a regular as regiões codificantes e, por isso, se sofrem mutações, também são capazes de contribuir para o aparecimento de doenças, como o câncer de mama hereditário.

Para entender tamanho do risco

Cerca de 15% do risco de a mulher herdar um câncer de mama é monogênico, isto é, tem a ver com a mutação de um único gene. Mas outros 30% a 40% têm a ver com fatores poligênicos, quer dizer, com mutações bastante frequentes entre nós e que, sozinhas, não têm força suficiente para colocar a saúde em perigo. Cada uma delas interfere bem pouquinho na ameaça de um câncer de mama. Uma pode aumentá-la em ínfimo 0,5%. Outra, nem isso. O que conta, porém, é o conjunto da obra.

"Uma mulher que apresenta um número pequeno dessas variantes, ou mutações, costuma apresentar um risco baixo. Já outra pode combinar várias delas, o que leva o seu risco para o alto", explica Schlesinger. "Quer ter uma ideia? Aquelas que somam muitas dessas mutações têm duas vezes mais risco de câncer de mama que o restante da população. E 1% delas, com altíssimo risco, chega a ter uma probabilidade de adoecer 3,5 vezes maior", diz ele.

Em casos assim não costuma haver indicação de mastectomia bilateral. Porém, a necessidade de um monitoramento mais próximo da saúde das mamas fica evidente. Bom esclarecer que a informação de risco poligênico nunca deve ser considerada isoladamente. Os médicos costumam inseri-la em calculadoras, que, além da genética, levam em conta a idade da primeira menstruação e a da entrada na menopausa, sem contar o histórico familiar, entre outras coisas.

"Aliás, quando o risco hereditário existe e é importante, a gente sempre deve pensar no restante da família", opina o geneticista, especialista em oncogenética, Danilo Viana, também da Mendelics. "Isso vale para variantes monogênicas, que os painéis tradicionais já apontavam, e para as poligênicas." Na prática, quando o sequenciamento genético aponta risco, o ideal seria que as parentes de primeiro grau fizessem o mesmo exame.

Os genes das brasileiras

Uma mutação monogênica — como a do BRAC 1 ou BRAC 2 — que faz um estrago sozinha, independe da genética da população. Uma vez encontrada, é igualmente perigosa para as mulheres do Brasil, dos Estados Unidos, de Angola, da China e de qualquer outro canto do planeta.

No entanto, a coisa muda de figura quando estamos falando na soma daquelas mutações que, isoladamente, acrescentariam muito pouco risco. "Aí, a frequência e o peso de cada combinação pode ser diferente conforme o país ou a região do globo", nota o doutor Viana.

E não podemos nos esquecer que o Brasil é um país peculiar. Ora, 75% da nossa gente têm duas ou mais ancestralidades. Essa mistura maravilhosa, no que dizia respeito aos painéis genéticos, deixava pairando uma incógnita: "Será que determinado escore de risco poligênico — ou PRS. como costumamos chamar —funcionaria aqui?", lembra de questionar Schlesinger.

A Mendelics testou vários para validar os dados em cima das informações genéticas das brasileiras, algo que consumiu cerca de um ano e meio de trabalho intenso e que foi apresentado no último congresso da SBOC (Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica). No final, implementaram um painel capaz de combinar nada menos do que 3 mil mutações ou variantes genéticas relevantes entre nós.

O impacto no rastreamento

Painéis genéticos assim poderão impactar até no rastreamento do câncer. O doutor Danilo Viana usa dados de um estudo finlandês para exemplificar. "Hoje, a saúde pública considera interessante pedir a mamografia para mulheres acima de 50 anos porque, a partir dessa idade, o risco de surgir um tumor mamário é de 2%. E, na Finlândia, é parecido", informa. "Porém, olhando para o escore de risco poligênico, os cientistas perceberam que, nas finlandesas com muitas mutações, esse risco de 2% começa por volta dos 42 anos. Esse grupo deveria estar se submetendo à mamografia mais cedo."

O contrário também é verdadeiro: nas finlandesas com escore de risco baixo, os 2% de probabilidade de ter um tumor mamário só aparecia tardiamente, com mais de 60 anos. Logo, em tese elas poderiam aguardar um pouco mais para iniciarem o rastreamento com a mamografia.

Mudança no jeito de prevenir e tratar

O oncologista e oncogeneticista Rodrigo Guindalini, da Rede D'Or, reconhece o valor do escore de risco poligênicos, mas volta a lembrar de genes que, em matéria de ameaça, valem por muitos — citando, de novo, o BRCA 1 e o BRCA 2 como os maiores exemplos.

Em janeiro deste ano, a ASCO (American Society for Clinical Oncology) e a SSO (Society of Surgical Oncology), nos Estados Unidos, publicaram uma diretriz bastante arrojada: "Eles recomendam testar toda e qualquer mulher com tumor de mama abaixo dos 65 anos e, a partir dessa idade, aquelas com maior risco de câncer hereditário, como as que têm histórico da doença na família", conta Guindalini.

Desse modo, os testes genéticos passam a ser realizados em oito de cada dez americanas com esse câncer. "Com a estratégia, eles pretendem revelar 99% dos casos com mutações de BRCA1 e 2", diz o oncologista. "E isso é importantíssimo porque são genes que mudam a conduta na hora de prevenir e tratar", informa. "Em vez de fazer uma cirurgia conservadora, o médico retira todas as glândulas mamárias, até as que estão sadias", exemplifica.

A mulher também pode decidir por retirar ovários e tubas — que, afinal, também podem desenvolver um câncer por conta de mutações nesses dois genes. "E isso, por sua vez, diminui o risco de mortalidade do tumor de mama, por reduzir os hormônios femininos", conta Guindalini.

Risco monogênico ou risco poligênico, uma coisa é certa: não dá mais para pensar em câncer de mama sem olhar para o quanto os genes nos protegem ou nos colocam de vez sob essa ameaça.