Mais antigos, mais potentes e mais perigosos. Aumentam os níveis de neurotransmissores e são os "avós" dos tricíclicos. Apesar dos efeitos colaterais importantes, ainda são utilizados, pois alguns pacientes só respondem a eles. Não são remédios de primeira linha, geralmente ficam reservados para casos que não responderam aos inibidores seletivos. Compostos desse grupo: tranilcipromina, moclobemida, fenelzina, iproniazida e outros.
Categoria considerada um grande passo no avanço do tratamento. Ela atua impedindo a recaptação da noradrenalina, dopamina e da serotonina. Tem eficácia semelhante a dos inibidores seletivos, mas os efeitos colaterais são mais evidentes, por isso é utilizada apenas em casos específicos -- geralmente, quando os inibidores seletivos falharam. Fazem parte da categoria: clomipramina, amitriptilina, nortriptilina e outros.
Podem tanto inibir a recaptação apenas da serotonina quanto de outros neurotransmissores associados ao bem-estar e à disposição --noradrenalina e dopamina. Há ainda a possibilidade de combinar dois compostos desta mesma categoria: são os chamados inibidores duais. Por conta dos efeitos colaterais mais leves, a categoria costuma ser a primeira escolha dos médicos depois do diagnóstico. Substâncias dessa classe: escitalopram, paroxetina, sertralina, fluoxetina, venlafaxina e outros.
Não estão encaixados nas categorias anteriores, mas também atuam nas monoaminas --noradrenalina, serotonina e dopamina. Possuem efeito similar aos inibidores seletivos e podem ser utilizados também no início do tratamento. Pessoas com problemas cardíacos devem ser avaliadas antes de utilizar esses medicamentos. Compostos deste grupo: bupropiona, merzapranina, trazodona, duloxetina e outros.