Alzheimer: Por que a ciência está mudando o alvo em busca da cura?

Mais de cem anos se passaram desde que o primeiro caso da doença de Alzheimer foi descrito por um médico alemão. Até hoje, porém, pacientes com a doença não têm um tratamento eficaz. O caminho para desvendar o Alzheimer e descobrir a cura parece até uma investigação criminal complicada: por muitos anos, enquanto cientistas miravam um só suspeito para a degeneração do cérebro, outros agentes biológicos atuavam.

Agora, os alvos estão mudando. Investigadores ampliaram suas hipóteses para descobrir quem é o vilão causador da perda de memória e da capacidade de fazer tarefas do dia a dia. Ou quais são. Estão na mira da ciência novos suspeitos: acredita-se que a neuroinflamação, falhas na conexão entre um neurônio e outro e até defeitos no trabalho de eliminar o "lixo" do cérebro podem estar por trás do Alzheimer.

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A doença começa de forma sorrateira e atinge mais os idosos a partir de 65 anos. Parte dos cientistas acredita que o Alzheimer começa a se desenvolver cerca de 15 anos antes dos primeiros sintomas de perda de memória. Os lapsos têm início com dificuldades de formar novas memórias. É comum esquecer onde deixou as chaves ou qual o número do prédio onde mora.

Depois, até as lembranças antigas deixam de ser acessadas e há dificuldade de fazer tarefas simples, como comer e escovar os dentes. É como se houvesse um curto-circuito no cérebro que faz com que os neurônios parem de se comunicar. A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que há 55 milhões de pessoas com demência, incluindo o Alzheimer, em todo o mundo - só no Brasil, são 1,2 milhão de casos, a maioria ainda sem diagnóstico confirmado.

'Eu me perdi', dizia primeira paciente com Alzheimer

O primeiro caso conhecido da doença foi o de Auguste Deter, uma mulher de 51 anos, atendida em um hospital psiquiátrico de Frankfurt por Alois Alzheimer, o neuropatologista alemão que acabou batizando a doença. Ao atender Auguste, o médico notou que ela não entendia perguntas simples, não se lembrava de objetos vistos anteriormente nem do nome do marido. E repetia sempre: "Eu me perdi".

Depois que Auguste morreu, Alzheimer descobriu, por meio de necropsia, que o cérebro da paciente tinha algo de anormal: havia placas, chamadas, naquela época, de placas senis. Por oitenta anos, pouco se avançou na caracterização dessas estruturas por falta de recursos técnicos, até que, na década de 1980, cientistas mostraram que elas eram formadas por uma proteína - a beta-amiloide.

As placas de beta-amiloide entre os neurônios - além de outras estruturas emaranhadas dentro das células neurais, formadas pela proteína tau - se tornaram os marcadores da doença. Ou seja, são as características biológicas principais de quem tem Alzheimer.

E, como eram as marcas mais evidentes do Alzheimer, os cientistas apostaram suas fichas nisso para encontrar tratamentos. O que parecia ser o grande vilão do Alzheimer, no entanto, se revelou o "mordomo", diz Sergio Ferreira, professor dos Institutos de Biofísica e Bioquímica Médica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). "Parecia o culpado claro. Mas talvez não seja."

O fato de haver placas de beta-amiloide no cérebro de pessoas com Alzheimer não significa, necessariamente, que esta é a causa - ou a única causa - da doença. Algumas pesquisas dão força a essa hipótese. Estudos já demonstraram que mesmo pessoas com alta concentração de beta-amiloide no cérebro não têm sintomas de demência: são os chamados cérebros resilientes.

Outra pista vem dos próprios tratamentos: o primeiro medicamento aprovado como uma terapia para o Alzheimer (e não apenas para aliviar sintomas) no ano passado nos Estados Unidos ataca justamente as placas de beta-amiloide. Os resultados do aducanumab, no entanto, foram decepcionantes: embora ele destrua essas placas, pouco efeito tem na melhora da condição de pessoas com Alzheimer.

"Uma das coisas que causou um pouco de atraso, dentro de um contexto em que não se tinha muito dinheiro para pesquisa, foi que a comunidade científica tentou o que parecia mais lógico: ir atrás da teoria da cascata amiloide. Se apagou todo o resto de possibilidades", diz a neuropatologista Lea Grinberg, professora da Universidade da Califórnia, em São Francisco (EUA).

"Existe um efeito talvez discreto dessas drogas, mas não é a panaceia", completa ela, que ressalta a importância de pesquisas que mirem outros alvos e passem a entender cada vez mais o que ocorre, em nível molecular, em cada uma das células.

Os estudos com medicamentos que focam na destruição das placas de beta-amiloide devem continuar - a Biogen, farmacêutica que desenvolveu o aducanumab, se comprometeu a apresentar novo estudo clínico com a droga. Outras farmacêuticas também preveem concluir pesquisas com seus medicamentos anti-amiloide em breve.

Parte da comunidade científica defende que ainda é preciso fazer novos testes com esses medicamentos de forma mais precoce, em pessoas sem sintomas de Alzheimer, antes de descartar os remédios. E que medicamentos que atuam contra a beta-amiloide podem ser úteis se combinados com outras estratégias. Outra parte tem se mostrado cética em relação aos resultados de pesquisas que seguem nesta linha.

Em artigo publico em julho no The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease, dois neurocientistas destacaram que até recentemente, as proteínas amiloide e tau eram o foco da maioria dos medicamentos em desenvolvimento. "Os dados acumulados sugerem que é improvável que os anticorpos anti-amiloide sozinhos sejam suficientes para interromper ou reverter o curso da doença", escreveram Yuko Hara e Howard Fillit, da Fundação para Descoberta de Drogas contra o Alzheimer, nos Estados Unidos.

Eles dizem que a doença está ligada ao envelhecimento, mas uma série de processos parece contribuir para agravar o Alzheimer, como inflamações e problemas vasculares. "Uma combinação de drogas para tratar muitos desses problemas pode ser necessária para tratar de forma eficaz. Nos últimos anos, um número crescente de medicamentos direcionados a esses processos biológicos surgiu no pipeline de desenvolvimento de medicamentos."

Estruturas solúveis e neuroinflamação

Para Ferreira, embora ainda existam pesquisadores que defendem a teoria das placas de amiloide como causa, o peso da literatura científica tem recaído em outras estruturas menores - oriundas da beta-amiloide - que passeiam pelo cérebro e são mais difíceis de detectar: os oligômeros.

"Hoje sabemos que eles se ligam às sinapses, o ponto através do qual os neurônios se comunicam, e promovem alterações bioquímicas que fazem com que a sinapse pare de funcionar direito."

Mas, se o cérebro é complexo, a doença de Alzheimer consegue ser ainda mais: é provável que mais de um mecanismo leve às falhas e à morte dos neurônios. E aí entra outra linha de investigação: a de que essas estruturas solúveis participem de um ciclo vicioso prejudicial. Elas seriam responsáveis por ativar um sistema de células de defesa do cérebro. E essa perturbação provocaria, então, um processo de neuroinflamação que leva à degeneração dos neurônios.

Para entender, é só lembrar da covid-19: boa parte dos sintomas mais graves foi explicada não pelo vírus em si, mas pela tempestade inflamatória provocada pelo corpo em reação ao vírus. Processos inflamatórios que ocorrem em outras partes do corpo também podem estar ligadas ao desenvolvimento do Alzheimer, segundo sugerem pesquisadores.

O problema é que não basta tomar um ibuprofeno: estudos tentam descobrir drogas capazes de barrar a inflamação e preservar o cérebro da degeneração. Entre os ensaios clínicos com medicamentos apoiados pelo Instituto Nacional de Envelhecimento dos Estados Unidos, há oito pesquisas que miram a neuroinflamação - todas ainda em fases iniciais.

Insulina, estresse oxidativo e as células 'lixeiras'

Outros estudos buscam remédios capazes de restaurar as funções sinápticas, ou seja, o mecanismo de comunicação entre neurônios. Também entram nessa equação pesquisas para avaliar como a resistência à insulina - ou seja, a redução da capacidade da insulina de exercer suas funções no cérebro - está ligada ao declínio cognitivo e à demência.

Há, ainda, linhas de investigação que acreditam que o Alzheimer começa com um comprometimento cognitivo leve causado por um estresse oxidativo. Medicamentos poderiam ajudar as células cerebrais a se livrarem de compostos oxidantes em excesso, mas ainda estão em fase inicial de teste.

Também pouco estudado, o papel de outras células do cérebro, que atuam como "lixeiros" para garantir o bom funcionamento do órgão, ganha força. O foco aqui é entender por que essas estruturas - chamadas de células da glia - param de remover substâncias tóxicas e deixam de fazer seu papel original de proteger os neurônios.

Ciclo vicioso e processo individual

As linhas de estudo se cruzam em muitos momentos - e é possível que vários fatores combinados estejam por trás do início e progressão da doença de Alzheimer. "Provavelmente, são frentes combinadas, é difícil ter uma coisa só. É como se fosse um ciclo vicioso, uma cascata de coisas que vão acontecendo (no cérebro) de forma errada", diz Lea.

Também é provável que os mecanismos biológicos ligados à doença variem de pessoa para pessoa, mas cheguem ao sintoma final comum: a perda de memória, afirma Marcio Balthazar, professor do Departamento de Neurologia da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp). "No futuro, pode ser possível mapear individualmente as características do seu João e da dona Maria e dar um remédio diferente a cada um deles para tratar o mesmo problema."

Estudos miram prevenção

Enquanto medicamentos capazes de mudar o rumo da doença não estão disponíveis, os cientistas também investem em entender quais hábitos podem ajudar a evitar que uma pessoa desenvolva o Alzheimer ou, pelo menos, retardar o avanço da doença: são os estudos de intervenção não farmacológica.

Pesquisas ligadas à prevenção focam, principalmente, em descrever o papel da atividade física, do sono, da escolarização e da saúde cardiovascular. Retardar o avanço da doença é particularmente importante em casos de demências que atingem mais idosos: adiar em dez anos, por exemplo, as primeiras perdas de memória pode significar, na prática, ter uma rotina normal até o fim da vida.