Com cloroquina desaconselhada por cientistas, veja outras apostas de tratamento em estudo para a covid-19

Na semana passada, a OMS (Organização Mundial da Saúde) decidiu retirar temporariamente a droga hidroxicloroquina da sua lista de medicamentos em estudo para tratar a covid-19. A OMS alegou que o medicamento não apresentava o nível de segurança necessário.

A droga era uma das quatro apostas de tratamento em análise no projeto internacional Solidarity, em que a organização coordena experimentos com pacientes em 18 países com a finalidade de verificar sua segurança e a eficácia no combate ao coronavírus.

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Estão na lista de medicamentos em estudo a hidroxicloroquina — agora com testes suspensos — remdesivir; lopinavir-ritonavir; e essas duas drogas combinadas com interferon beta-1a (confira detalhes sobre estudos com cada um destes quatro tratamentos abaixo).

Os estudos com a cloroquina e hidroxicloroquina estão cercados de polêmicas. Sua adoção é defendida pelo presidente Jair Bolsonaro (sem partido), ainda que não haja evidências científicas suficientes de sua eficácia e segurança.

O presidente dos Estados Unidos, Donald Trump, diz estar tomando a droga preventivamente, contrariando a recomendação oficial dos órgãos de saúde de seu próprio governo. Apesar da decisão da OMS, no Brasil, o Ministério da Saúde vai manter as orientações que ampliam o uso da cloroquina e da hidroxicloroquina.

Além destas quatro frentes de aposta do projeto Solidarity, a OMS afirmou por e-mail à BBC News Brasil que está acompanhando mais de 700 estudos clínicos pelo mundo com diferentes medicamentos. Pelo menos 550 destes já estão recrutando pessoas para testes. A organização criou uma plataforma que reúne detalhes destes estudos, como país de origem e tipo de droga usado, em tempo real.

Todos as quatro apostas do Solidarity já têm pelo menos um estudo envolvendo pacientes com covid-19 publicado em algum periódico de renome, com revisão de pares, e que segue critérios de excelência em pesquisa científica, essenciais para testar medicamentos — são estudos do tipo clínico randomizado controlado (RCT, na sigla em inglês), que envolve pacientes (clínico), divididos aleatoriamente (randomizado) em um grupo que recebe o medicamento e um grupo de controle, que não recebe medicamento, ou que é submetido a outro tratamento, com placebo, ou seja, os pacientes recebem um medicamento inócuo.

Os medicamentos incluídos no Solidarity também foram testados ou já são comercializados para o tratamento de outras doenças, como malária e HIV. Este foi um critério importante para sua escolha por um painel de especialistas consultados pela OMS, pois, por não serem novas criações, há mais garantia de sua disponibilidade e qualidade das informações.

Assim, o processo pode ser mais rápido — uma vantagem na comparação com remédios novos ou até vacinas para prevenção, cujo desenvolvimento também está a todo vapor na atual pandemia de coronavírus, mas começa do zero.

Ainda que alguns desses medicamentos testados para a covid-19 já estejam disponíveis no mercado, especialistas e autoridades orientam que nenhum deles deve ser usado sem indicação ou supervisão médica — até porque podem levar a uma falta dos itens para pacientes que precisam deles para tratar outras doenças, como ocorreu com a cloroquina.

Essas drogas focam em inibir a replicação do vírus. Mas na ausência de uma que comprovadamente ataque esse coronavírus de forma eficaz, há também outros tratamentos em análise que estão sendo usados não para enfrentar o micróbio em si, mas para tratar as consequências que a infecção traz ao corpo.

Veja nesta reportagem alguns estudos independentes já publicados sobre os tratamentos escolhidos pela OMS no Solidarity, que ainda não divulgou seus próprios resultados completos. Confira ainda outras drogas que estão sendo pesquisadas no Brasil.

Ajustar expectativas

Antes de começarmos a falar sobre estudo com outros medicamentos que estão sendo realizados, é importante ressaltar que especialistas dizem que não há certeza de que haverá uma droga capaz de curar de fato a doença, e que a medida mais eficaz é a prevenção, seja hoje na forma de higiene e isolamento social ou eventualmente com uma vacina.

O presidente da Sociedade Brasileira de Virologia, Fernando Spilki, diz que não se deve esperar que um medicamento solucione o problema do coronavírus. Isso porque tratamentos contra vírus são difíceis de desenvolver.

"Em tratamento viral, não tem Santo Graal, um remédio que cure. No caso da hepatite C, por exemplo, temos dificuldade para tratar até hoje. Nos pacientes de HIV, é possível controlar sinais clínicos, mas não sem efeitos colaterais e prejuízos à qualidade de vida. E isso é verdade com vários medicamentos e doenças", diz ele.

Essa dificuldade, afirma, vem do fato de que vírus usam a máquina celular do hospedeiro para se replicar.

"Portanto, (ao atacar o vírus), o medicamento acaba inibindo algum aspecto da biologia celular que vai prejudicar o hospedeiro. Você minimiza (o vírus), mas tem efeitos colaterais."

Spilki diz também que, além disso, um tratamento ministrado a longo prazo pode acabar se tornando inócuo, pois o vírus desenvolve resistência ao medicamento, assim como acontece com bactérias e antibióticos.

Então, o que é realista esperar do desenvolvimento de tratamentos?

"Alguns antivirais estão sendo usados — não para cura total, mas para minimizar os efeitos, reduzir o número de dias de internação no hospital. Além disso, há também terapias que tentam modular a resposta inflamatória do corpo", diz ele — essas não são voltadas para frear a replicação do vírus, mas para conter consequências da doença.

"Esse tratamento que chamamos de suportivo é o que está salvando vidas", diz o presidente da Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI), o médico Clóvis Arns da Cunha. Ele consiste de três pilares, explica: oferecimento de oxigênio; medicamentos contra o desenvolvimento de trombos (coágulos no sangue que podem ter como consequência uma série de problemas fatais); e tratamento das doenças crônicas que o paciente pode ter, como dar insulina para diabéticos, por exemplo.

Remdesivir

O antiviral criado inicialmente para combater o ebola — sem no entanto passar da fase dos experimentos para a comercialização — é uma aposta importante nos Estados Unidos, de onde saiu um dos principais estudos recentes sobre o medicamento.

Era do remdesivir que o médico Anthony Fauci, do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas dos EUA (Niaid, na sigla em inglês) e um dos nomes mais importantes no combate ao coronavírus no país, estava falando no final de abril quando disse que testes realizados pelo órgão mostraram um efeito "certeiro" para tratar a covid-19.

O estudo em questão é do tipo RCT e envolveu 1.063 pacientes com quadro moderado a crítico em diferentes países.

Após a publicação do estudo, um editorial do New England Journal of Medicine classificou os resultados como "relativamente modestos". O principal deles foi uma diminuição no tempo para recuperação dos doentes, de 11 dias entre aqueles que receberam o remdesivir na veia e 15 o placebo. Também foi constatado menor percentual de mortalidade entre aqueles que receberam o remdesivir (7,1%) do que os que tomaram o placebo (11,9%), mas essa diferença não é considerada estatisticamente relevante.

Efeitos colaterais sérios foram observados em 27% dos que tomaram o placebo e 21% no grupo do remdesivir — neste, os efeitos mais comuns foram anemia e insuficiência renal. Mas em ambos os grupos, nenhuma morte foi ligada aos tratamentos.

"Nossos resultados preliminares dão suporte ao uso do remdesivir em pacientes hospitalizados com covid-19 e que precisam de suplemento de oxigênio. No entanto, considerando a alta mortalidade apesar do uso do remdesivir, é evidente que um tratamento apenas com um antiviral não é suficiente", conclui o artigo, sugerindo associação com outros antivirais ou tipos de medicamentos.

O remdesivir inibe a replicação de vírus, como foi observado antes em testes com animais para a Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS). In vitro, com células cultivadas em laboratório, o medicamento também mostrou boa atividade contra o coronavírus que causa a covid-19 — mas isso precisa, para todo tratamento, ser ratificado em testes com pacientes.

Pesquisadores chineses publicaram em abril um artigo no periódico Lancet concluindo que o "remdesivir não se mostrou associado a benefícios clínicos estatisticamente significativos" em tempo de recuperação ou mortalidade na comparação com um placebo.

O estudo, também do tipo RCT, envolveu 237 adultos internados em estado grave por covid-19 em hospitais de Wuhan, cidade chinesa origem da covid-19. Mas este experimento acabou sendo limitado por medidas de isolamento, que atrapalharam o recrutamento de pacientes — o que os próprios autores reconhecem como um fator que pode ter influenciado nos resultados.

Lopinavir-Ritonavir

Também vem do New England Journal of Medicine o mais importante — por seu desenho e número de participantes, 199 — estudo publicado até aqui de tratamento para covid-19 com lopinavir-ritonavir, uma combinação usada no tratamento do HIV.

O estudo, do tipo RCT, dividiu pacientes em um grupo recebendo a dupla lopinavir-ritonavir e outro o apenas tratamento padrão para covid-19 (com antibióticos e ventilação mecânica, entre outros). Não foi constatada diferença no tempo de recuperação (cerca de 16 dias nos dois grupos) —, parâmetro definido como prioritário no artigo.

É digno de nota que os pacientes envolvidos estavam muito doentes, podendo ser nesses casos tarde demais para que o tratamento antiviral funcionasse. Os pacientes estavam internados em um hospital de Wuhan, China.

Em indicadores considerados secundários no estudo, porém, a dupla lopinavir-ritonavir teve resultados ligeiramente melhores — mas estatisticamente não tão significativos — do que o tratamento padrão, como mortalidade no 28º dia de doença (19% no primeiro grupo e 25% no segundo); e tempo na UTI (6 dias versus 11).

Efeitos adversos gastrointestinais, como náusea e diarreia, foram mais comuns no grupo lopinavir-ritonavir, mas consequências consideradas mais graves, como insuficiência respiratória e renal, foram mais frequentes no grupo do tratamento padrão.

Como no estudo com o remdesivir, os autores do artigo no NEJM apontaram ser desejável que se realize testes da associação lopinavir-ritonavir com outros medicamentos.

Também foram publicados alguns estudos importantes sobre esta dupla, mas nestes casos ainda sem a chamada revisão dos pares (peer review) ou no modo pré-publicação (preprint) — neste caso, o trabalho foi revisado por especialistas independentes e aceito, mas ainda não foi publicado em uma edição completa do periódico.

Um estudo deste tipo, em pré-publicação, dividiu 86 pacientes em grupos recebendo lopinavir-ritonavir; o antiviral umifenovir; ou tratamento padrão. Os pesquisadores, da China, não encontraram diferenças significativas nos parâmetros principais do estudo, como tempo para que o exame molecular desse negativo para o coronavírus e também desaparecimento de febre e tosse.

Outro estudo, também chinês e publicado na plataforma Medrxiv, apostou no antiviral novaferon em comparação com lopinavir-ritonavir. Com 89 pacientes, o teste os dividiu em três grupos: aquele que recebeu apenas o novaferon; um segundo, com novaferon e lopinavir-ritonavir; e um terceiro, que foi tratado apenas com lopinavir-ritonavir.

Em média, o tempo para que o vírus não fosse mais detectado por testes moleculares foi melhor nos grupos que receberam novaferon e novaferon com lopinavir-ritonavir (seis dias), do que naquele que recebeu apenas lopinavir-ritonavir (nove dias).

Lopinavir-Ritonavir com interferon beta

Como neste teste com o novaferon, uma das quatro frentes do Solidarity aposta na associação de medicamentos — mas, neste caso, a dupla antiviral lopinavir-ritonavir é associada ao interferon beta, um "imunomodulador" usado para fortalecer o sistema de defesa principalmente no tratamento da esclerose múltipla.

O estudo mais completo a se aproximar desta tentativa foi publicado no Lancet por mais de 40 cientistas liderados pelo professor da Universidade de Hong Kong Kwok-Yung Yuen. Do tipo RCT, o trabalho envolveu 127 pacientes com quadros leves a moderados de covid-19.

Os participantes foram divididos em dois grupos. Um recebeu apenas lopinavir-ritonavir (grupo controle); outro, lopinavir-ritonavir, interferon beta 1-b e também ribavirina, outro antiviral. Quem tomou este coquetel eliminou mais rápido (em média sete dias) o coronavírus segundo constataram testes moleculares, na comparação com quem recebeu apenas lopinavir-ritonavir (12 dias).

Também foram constatados melhores resultados da combinação tripla no tempo para desaparecimento de sintomas (quatro dias, versus oito no grupo controle); e para alta do hospital (nove dias versus 14,5). Como nenhum paciente morreu durante o estudo, não foram considerados dados de mortalidade.

Os efeitos adversos foram considerados leves e semelhantes nos dois grupos (relatado por cerca de metade dos participantes de cada grupo), incluindo principalmente diarreia, febre e náuseas.

Agora, os autores querem verificar particularmente qual é o papel do interferon beta nos efeitos positivos, buscando responder se ele pode agir sozinho ou precisa mesmo ser combinado a outras substâncias.

Enquanto a publicação no Lancet trabalhou com o interferon beta 1-b, a OMS incluiu no Solidarity o interferon beta 1-a. Ana Cristina Simões e Silva, professora titular da Faculdade de Medicina da UFMG (Universidade Federal de Minas Gerais), explica que as letrinhas distintas correspondem a "diferenças moleculares pequenas, que modulam de forma sutil o interferon" — esta sim a substância que mais importa.

Ela esclareceu também por que a combinação com outros medicamentos pode ter feito tanta diferença nos resultados, em comparação com lopinavir-ritonavir isolado.

"Quando se combina tratamentos, o objetivo é combinar mecanismos diferentes de ação. Por exemplo, um antiviral conjugado a uma droga que modula o sistema imune: você quer atuar em duas frentes, bloqueando a proliferação do vírus dentro da célula e controlando a resposta imune. Supõe-se que isso pode ser mais potente, pois você está como que 'atacando em duas frentes'", diz Silva, médica pós-doutora pelo Medical College of Wisconsin, nos EUA.

Pode ser também que estas diferentes ações possam ser escalonadas por fases da doença, sugere a pesquisadora.

"Para uma infecção inicial, o antiviral me parece ótimo, porque ele contém a disseminação do vírus. Mas em uma fase intermediária, fármacos que controlam o sistema imune podem entrar muito bem", aponta, lembrando que muitos quadros graves de coronavírus envolvem uma resposta exacerbada do sistema imunológico.

Outras apostas

O último boletim da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) registrou 347 estudos aprovados sobre o vírus aprovados até o dia 25 de maio no Brasil, parte deles, sobre diferentes tratamentos para a covid-19.

Na lista estão testes com cloroquina, hidroxicloroquina, esses dois associados ao antibiótico azitromicina, com células mesenquimais, corticoide, com a transfusão de plasma sanguíneo de pacientes convalescentes da Covid-19, entre outros.

Uma aposta do governo brasileiro é a nitazoxanida (comercializada como o vermífugo Annita). O Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações está fazendo testes clínicos em 17 hospitais em sete Estados do país.

Os testes estão sendo feitos em pacientes na fase inicial da doença, com sintomas leves ou assintomáticos, e também com sintomas graves da doença ou hospitalizados.

Antes disso, foram feitos testes em laboratório para identificar medicamentos que tenham moléculas que possam inibir proteínas que são necessárias para que o vírus se replique. Foram feitos testes in vitro juntando seis delas com células infectadas com o SARS-CoV-2. O Annita foi o medicamento que apresentou maior eficácia, 94%. Pesquisadores ressaltam que bons resultados de pesquisas in vitro são apenas indícios de sucesso, pois o medicamento pode não funcionar da mesma maneira em humanos.

O estudo em pacientes ainda não tem o número de participantes necessários, 500, para ter seus resultados divulgados.

O caso da cloroquina e da hidroxicoloroquina

A hidroxicoloroquina é um derivado mais brando da cloroquina. A hidroxicloroquina é usada para tratar reumatoide, lúpus, e outras doenças autoimunes, e a cloroquina é usada para prevenir e tratar a malária.

A esperança mundial de que a hidroxicloroquina pudesse ser um tratamento para a covid-19 começou na China, após um estudo feito in vitro, numa cultura de células, ter resultados positivos. No entanto, fenômenos observados in vitro podem não acontecer quando o medicamento é aplicado a seres humanos. Segundo o presidente da Sociedade Brasileira de Infectologia, Clóvis Arns da Cunha, menos de 10% das drogas testadas com sucesso in vitro têm o mesmo resultado em humanos.

Em seguida foi feito um estudo na França em pacientes com covid-19, depois amplamente criticado pela comunidade científica pela falta de rigor em sua metodologia.

A Food and Drug Administration (FDA), agência americana reguladora de alimentos e medicamentos, havia emitido em março uma autorização de "uso emergencial" da hidroxicloroquina e da cloroquina no tratamento da covid-19 para um número limitado de casos hospitalares.

Um mês depois, no entanto, diante de estudos apontando um elo entre os medicamentos e a incidência de arritmia cardíaca em pacientes, a agência advertiu contra o uso deles fora de hospitais ou de testes clínicos.

Muitas pesquisas vêm sendo feitas, adotando uma variedade de metodologias. A maior delas foi publicada recentemente no periódico científico The Lancet. O estudo coletou informações de 96 mil pessoas internadas com coronavírus em 671 hospitais de seis continentes e mostrou que não houve benefício no uso da hidroxicloroquina após o diagnóstico de covid-19. Além disso, seu uso foi associado a um risco maior de arritmia e de morte.

Após essa publicação, a OMS (Organização Mundial da Saúde) decidiu suspender os estudos com a hidroxicloroquina no projeto Solidarity. A cloroquina não chegou a ser testada no escopo da pesquisa incentivada pela entidade.

O estudo publicado no periódico Lancet é observacional — os cientistas não têm tanto controle sobre os grupos, seu recrutamento e monitoramento, como em um estudo RCT.

Após a publicação do estudo, um grupo de mais de 100 cientistas enviou uma carta ao periódico onde pedem mais transparência a respeito dos dados usados na pesquisa e fazendo outros questionamentos. O grupo levanta dúvidas sobre a integridade dos dados e sobre a metodologia do estudo. O periódico publicou nesta terça-feira (2) uma nota em que alerta leitores de que "questões científicas sérias" foram trazidas à sua atenção e diz que os autores do estudo encomendaram uma avaliação independente dos dados, que deve ser tornada pública em breve.

De acordo com a cientista-chefe da OMS, Soumya Swaminathan, a suspensão dos estudos sobre a hidroxicloroquina foi feita por precaução, devido ao fato de o estudo da Lancet ter sido feito com um número expressivo de pacientes e após questionamentos feitos por agências de saúde de vários países.

Segundo ela, será feita uma revisão e o conselho do Solidarity, formado por dez dos países participantes (o Brasil não faz parte da lista), vai decidir se retoma ou não os estudos com a droga nas próximas semanas.

Seja qual for o resultado, a OMS diz que, por enquanto, cloroquina e hidroxicloroquina só devem ser usadas em experimentos, em hospitais e sob supervisão médica.

Como ainda há pesquisas em andamento, Arns diz que a avaliação sobre a hidroxicloroquina pode mudar no futuro.

Se não há remédios, como as equipes médicas estão tratando pacientes?

Como ainda não existe um medicamento que possa comprovadamente impedir o avanço do vírus, uma solução é tratar pacientes dos problemas que advêm da doença.

Nos casos mais leves, isso significa, por exemplo, tomar analgésicos e anti-inflamatórios como paracetamol, ibuprofeno ou dipirona.

Para casos graves, médicos estão adotando alguns caminhos, como oferecer oxigênio por meio de respiradores, lidar com consequências da inflamação dos tecidos e tratar as doenças crônicas que o paciente possa ter.

Pacientes de covid podem ter uma infecção tão grave que pode levar a uma reação desproporcional do sistema imunológico, que vem sendo chamada de "tempestade inflamatória". A inflamação é tal que pode prejudicar os órgãos.

Pesquisadores acreditam que uma substância central para essa reação é a proteína interleucina 6, portanto, uma linha de aposta é administrar um medicamento que possa frear seu efeito, o tocilizumabe.

A droga está sendo objeto de um ensaio clínico randomizado com 150 pacientes da Beneficência Portuguesa de São Paulo. Também está sendo testada em 200 participantes pelo Albert Einstein, em estudo aberto - quando pacientes e médicos são informados do uso e dose da droga, sem placebo.

Parte dos pacientes graves de covid-19 desenvolvem trombose, coágulos nos vasos sanguíneos — não se sabe ao certo qual proporção deles.

Esses coágulos podem se formar nos capilares que envolvem o pulmão. Desse modo, esses coágulos, ou trombos, podem dificultar a circulação de oxigênio pelo corpo.

Para isso, médicos têm administrado anticoagulante como a heparina a pacientes de covid-19 em estágios mais avançados da doença — os cerca de 15% do total de infectados que precisam de atendimento em hospital.

Anticoagulantes são feitos para tornar o sangue mais líquido e evitar que ele se solidifique e forme coágulos.

Liderando o uso e o estudo da droga anticoagulante heparina em pacientes do Hospital Sírio Libanês, em São Paulo, está a doutora Elnara Negri, professora do departamento de patologia, médica do Laboratório de Investigação Médica, do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) e pneumologista do Sírio-Libanês.

Ela diz que a heparina deve ser usada apenas no grupo de pacientes que precisam ser hospitalizados e que ela deve ser usada com cuidado e exclusivamente com acompanhamento médico, pois pode ter como efeito colateral a hemorragia. Além disso, há uma série de contraindicações. Não pode ser usada, por exemplo, em pessoas que estão se recuperando de cirurgias, fazendo tratamentos oncológicos e outros.

"De jeito nenhum deve ser administrado sem acompanhamento. As consequências podem ser graves", diz ela.

Nos pacientes para os quais não há contraindicações, o uso e a dose devem ser avaliados constantemente por uma equipe médica.

Neri e sua equipe publicaram os resultados num estudo pre-print - ou seja, que ainda não foi revisto por outros especialistas, passo importante para a validação de uma pesquisa. Outra limitação é que o estudo não teve grupo de controle, ou seja, os resultados não foram comparados com os de pessoas que não receberam o tratamento. Para tornar a avaliação do tratamento mais precisa, ela e sua equipe agora desenvolvem uma análise retrospectiva, comparando as situações de pacientes que tomaram heparina e outros que não tomaram. Isso, no entanto, ainda não é o bastante.

Ela diz que o medicamento também será adotado para tratamento no HC da USP e que lá será feito um teste clínico randomizado e controlado, passo necessário para que um tratamento possa ser avaliado por sua segurança e eficácia.