Cientistas brasileiros descobrem biomarcador que detecta dengue hemorrágica

Em um futuro próximo, pacientes infectados pelo vírus da dengue poderão contar com exames de sangue capazes de identificar se a doença pode evoluir para um tipo mais letal, a dengue hemorrágica. Esse avanço é de extrema importância, uma vez que o quadro hemorrágico provoca os sintomas clássicos, como febre e dores no corpo, mas também causa sangramento de pequenos vasos da pele e de outros órgãos.

A criação do exame é resultado de um estudo feito pela Faculdade de Ciências Farmacêuticas e do Instituto de Biologia da Unicamp (Universidade Estadual de Campinas) e da Famerp (Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto), de acordo com informações da Agência Fapesp.

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Os cientistas identificaram lipídios que funcionam como marcadores biológicos da dengue hemorrágica. Para tanto, verificaram a ação de mais de 4 mil moléculas no plasma humano a partir de espectrometria de massas.

Os pesquisadores elucidaram o papel determinante da fosfotidilcolina, o fosfolipídeo mais comum nos tecidos humanos, no "desbalanço" da cascata de coagulação --processo cujo objetivo é barrar hemorragias a partir de moléculas como plaquetas e fibrinogênio e da formação do coágulo sanguíneo --, resultando na dengue hemorrágica.

Em artigo publicado na revista Scientific Reports, o grupo descreve a evolução da doença no plasma de 20 pacientes que apresentaram dengue hemorrágica e foram tratados no Hospital de Base, ligado à Famerp. O estudo contou também com um grupo controle composto pelo plasma sanguíneo de 10 pacientes saudáveis e não infectados pelo vírus da dengue.

"Conseguimos identificar, pela primeira vez, que o vírus da dengue ajuda na fosforilação [adição de grupos fosfato nas proteínas], ocasionando o aumento das fosfotidilcolinas no sangue e gerando o desbalanço natural na via de coagulação. Esses lipídios atuam contra a coagulação e, portanto, acabam ocasionando a febre hemorrágica", disse Rodrigo Ramos Catharino, professor na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Unicamp e um dos autores do artigo.

O desbalanço da cascata de coagulação pode ocorrer por outros motivos, como hemofilia. "Mas não sabemos se as moléculas intermediárias desses outros processos são as mesmas dos casos da dengue hemorrágica. Podem ser moléculas diferentes dos lipídios verificados no nosso estudo, marcadores específicos produzidos pelo vírus da dengue", disse Catharino.

Ao analisar o plasma de pacientes, o grupo conseguiu acompanhar a evolução da dengue para a febre hemorrágica, o que possibilitou a compreensão do mecanismo da doença. De acordo com o estudo, as alterações lipídicas nas células infectadas pelo vírus da dengue se tornam evidentes quando o vírus assume o controle do metabolismo celular, modulando os mecanismos de autofagia [degradação das estruturas do meio intracelular] para atender às necessidades da replicação viral.

Os cientistas também conseguiram observar a atuação de moléculas intermediárias, como o diacidiglicerol (DAG) e o inositol trifosfato (IP3). De acordo com a hipótese levantada, o principal impacto na evolução da doença para a febre hemorrágica estaria na atuação do vírus na fosforilação, sobretudo nas quinases --proteínas cuja função é formar um derivado fosfatado a partir de outras proteínas --, o que provoca um desbalanço da coagulação.

"Conseguimos acompanhar o mecanismo de desenvolvimento da doença no plasma dos pacientes e identificar marcadores de evolução justamente quando há queda de plaquetas no sangue. A alta da fosfotidilcolina é, portanto, um indicador de que vai ocorrer febre hemorrágica. Existe um grande balanço da cascata de coagulação que é alterado pelo vírus a partir de sua atuação sobre várias moléculas intermediárias (lipídios) para que a coagulação não aconteça", disse Catharino.

Processo da doença

Além de identificar biomarcadores para a dengue hemorrágica e possibilitar que, no futuro, a doença seja identificada a partir de exames de sangue, o estudo também permitiu a maior compreensão do mecanismo de atuação do vírus da dengue na febre hemorrágica.

Embora a estrutura e a composição do vírus da dengue (e seus quatro sorotipos) tenham sido amplamente estudadas, o fenótipo de infecção e a atuação de pequenas moléculas, como é o caso dos lipídios, eram ainda pouco estabelecidos.

A dengue é uma doença aguda de evolução rápida que gera febre e dores pelo corpo. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) a doença afeta cerca de 390 milhões de pessoas no mundo todos os anos. Uma parcela pequena dos casos de dengue pode evoluir para a febre hemorrágica, muito mais letal. Geralmente, embora não se saiba o motivo, esses casos são de crianças e pessoas infectadas mais de uma vez pelos sorotipos do vírus da dengue.

"Sabe-se que quanto antes a febre hemorrágica for identificada, maior a chance de sobrevida do paciente. Porém, como ainda não é possível saber quando a doença vai evoluir, é muito comum que pacientes cujo quadro da doença evolui para a febre hemorrágica sejam mandados para casa, antes de a situação ser agravada", disse.

De acordo com os pesquisadores, a descoberta do mecanismo que leva à febre hemorrágica pode ter impacto no desenvolvimento de novos tratamentos e vacinas.

"Nosso objetivo principal é desenvolver os testes que indicam a ocorrência de dengue hemorrágica e também identificar melhor o processo da doença. Ela demora três, quatro ou mais dias para se manifestar? Nem isso sabemos ao certo. Outra linha interessante é correlacionar este mecanismo que descobrimos com vacinas. Atualmente uma das dificuldades de imunização é justamente a dengue hemorrágica", disse Catharino.

De acordo com o que se sabia na literatura científica, o desfecho da infecção pelo vírus da dengue depende de inúmeros fatores relacionados ao início da infecção viral, como a carga viral, presença de anticorpos não neutralizantes, recrutamento de células e produção de mediadores imunes.

"Esses fatores determinam se o ambiente é favorável ou desfavorável para a progressão da doença, controlando a infecção viral ou prejudicando a reação inflamatória, associada à permeabilidade vascular. No entanto, a falta de marcadores imunológicos confiáveis e outros metabólicos para as respostas protetivas ou patológicas era uma lacuna importante que dificultava o desenvolvimento de novos testes diagnósticos ou candidatos à vacina", afirmam os pesquisadores no artigo.

*Com informações da Agência Fapesp

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