Terapia combinada é mais eficaz contra câncer que atinge o olho

O melanoma uveal é um câncer agressivo que atinge o olho e, em muitos casos, os exames de ressonância magnética e tomografia computadorizada não identificam a formação de tumores em outras partes do corpo (metástases), o que compromete a sobrevida dos pacientes. Pesquisa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP e do Moffitt Cancer Center, nos Estados Unidos, identificou uma combinação de fármacos mais eficaz contra células de melanoma uveal metastático, que impede a proliferação de tumores que resistem ao tratamento convencional. Testada com sucesso em animais, a terapia combinatória é um modo promissor de bloquear o crescimento de tumores primários e até de inibir metástases que não foram previamente diagnosticadas.

"Metade dos pacientes com melanoma uveal desenvolve doença metastática, que ocorre quando o melanoma leva ao surgimento de tumores em outros órgãos do corpo", explica a pesquisadora Fernanda Faião Flores, que realizou o estudo. "Entre os pacientes com metástases, 80% a 90% morrem devido a tumores no fígado, principal órgão atingido pelas repercussões do melanoma uveal. O prognóstico desses pacientes é muito ruim, com sobrevida estimada entre 17 e 20 meses."

Fernanda explica que as terapias existentes para o melanoma uveal não são eficientes para impedir o aparecimento de metástases. "O tratamento mais comum é a terapia-alvo com inibidores de MEK. O MEK é uma molécula envolvida na sinalização da via MAPK, relacionada com o crescimento e proliferação celular, que comumente está desregulada em casos de melanoma de pele e uveal, estimulando o surgimento de tumores", afirma. "No entanto, ensaios clínicos recentes revelaram que pacientes tratados com inibidores de MEK e quimioterapia não obtiveram melhora na sobrevida em relação àqueles tratados só com quimioterapia, pois muitos desenvolvem resistência aos inibidores."

Experimentos com células de melanoma uveal descobriram que os inibidores de MEK bloqueavam seu crescimento, mas a inibição foi de curta duração e, eventualmente, as células tumorais desenvolveram resistência e continuaram a crescer. "Por meio de técnica de análise proteômica foram identificadas as vias de sinalização celular que são ativadas durante a resistência a inibidores de MEK", explica Fernanda. "A análise revelou uma série de vias de escape reguladas após a inibição, como a PIK3/AKT, além da sinalização através da proteína YAP, que contribuíram com a resistência."

Terapia combinatória

Uma vez que não existem fármacos conhecidos que sejam capazes de direcionar ao mesmo tempo as vias de sinalização AKT e YAP, foi feita uma triagem de 289 compostos para identificar aqueles que poderiam limitar a fuga da inibição da MEK. "O tipo de fármaco com o maior impacto em quatro diferentes linhagens celulares de melanoma uveal foram os inibidores da histona deacetilase (HDAC)", relata a pesquisadora. "Eles regulam o nível de expressão de muitos genes envolvidos no desenvolvimento do câncer. Vários desses inibidores estão aprovados para uso em tratamento".

Dos inibidores HDAC pesquisados, o panobinostat foi o mais eficaz em bloquear o desenvolvimento de resistência e aumentar os efeitos dos inibidores de MEK em células de melanoma uveal nos ensaios pré-clínicos em laboratório. "O tratamento combinado com panobinostat e o inibidor de MEK trametinibe foi mais efetivo na redução do crescimento de tumores in vitro do que os agentes isolados", destaca Fernanda.

Na etapa seguinte do estudo, os tratamentos isolados com MEK e HDAC e a terapia combinada foram testados em camundongos. "Após três semanas, os animais que passaram pelos tratamentos isolados desenvolveram múltiplas metástases no fígado, enquanto nos que foram submetidos à terapia combinada, as metástases não evoluíram e permitiram um aumento de sobrevida aos animais."

Os resultados do estudo são descritos em artigo da revista científica Clinical Cancer Research, no qual Fernanda é a primeira autora. Parte da pesquisa foi desenvolvida no laboratório da professora Sylvia Stuchi Maria-Engler, do Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas da FCF. O estudo de pós-doutoramento de Fernanda foi realizado no Moffitt Cancer Center, em Tampa (Estados Unidos), por meio de BEPE (Bolsa de Estágio de Pesquisa no Exterior) da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo). O trabalho também foi premiado pela AACR (American Association for Cancer Research), com o prêmio Women in Cancer Research (Mulheres na Pesquisa do Câncer), entregue em 30 de março, durante o encontro anual da AACR, em Atlanta (EUA).

De acordo com Fernanda, embora ainda não haja um protocolo eficaz de tratamento para as metástases derivadas do melanoma uveal, os medicamentos usados na terapia combinatória são aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration), que faz o controle de alimentos e medicamentos nos Estados Unidos. "A descoberta de que um inibidor pan-HDAC clinicamente aprovado foi eficaz em limitar simultaneamente a sinalização de YAP e AKT em células de melanoma uveal sugere que este poderia ser um bom candidato para o desenvolvimento clínico futuro, em terapia combinada com inibidores de MEK, com ação promissora para tratar o melanoma uveal avançado", conclui Fernanda.