Pesquisa da USP indica que vírus da zika pode combater tumores cerebrais

Entre 2015 e 2016, o vírus da zika foi responsável, no Brasil, por um surto de microcefalia (malformação congênita) em bebês nascidos de mães infectadas durante a gestação.

Pouco tempo depois, no entanto, pesquisadores do CEGH-CEL (Centro de Estudo sobre o Genoma Humano e Células-Tronco) da USP (Universidade de São Paulo), em parceria com o Instituto Butantan, fizeram uma importante descoberta sobre este temido inimigo —e que pode revolucionar o combate a alguns tipos de câncer: a de que ele é eficaz no tratamento de tumores agressivos do SNC (sistema nervoso central).

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Como relata Mayana Zatz, diretora do CEGH-CEL, a ideia de associar o patógeno ao câncer cerebral surgiu porque se observou que ele tem uma preferência pelas células progenitoras neurais dos fetos, que mais tarde vão se transformar em neurônios e dar origem ao cérebro. E os tumores do SNC possuem células extremamente parecidas com essas.

"Explicar o porquê desse mecanismo é algo complexo, mas provavelmente o vírus se adapta melhor ao maquinário das células progenitoras. Ele se replica melhor nelas e as destrói. A partir dessa constatação, decidimos, então, investigar se também atacaria as células-tronco tumorais do cérebro, e a resposta foi positiva. O inimigo virou um aliado", diz a especialista.

Carolini Kaid, pesquisadora do CEGH-CEL, complementa que nos cânceres mais agressivos, principalmente os do sistema nervoso central —que até hoje não têm tratamento—, há uma população de células tronco-tumorais, com perfil progenitor, quase sempre resistentes à quimioterapia e radioterapia.

"Quando o paciente termina as sessões, essas células voltam a crescer e reabastecem o tumor, sendo as responsáveis pela recidiva. O fato de o vírus da zika ter preferência por elas, faz com que as infecte, se replique nelas e as mate. Isso é o que chamamos de efeito oncolítico", explica.

Etapas do estudo

Iniciado em 2017, e ainda em andamento, o estudo da USP tem sido feito em etapas. Na primeira, a ação da cepa brasileira do patógeno, produzida pelo Instituto Butantan, foi testada in vitro, utilizando linhagens de células tumorais que causam câncer em humanos, sendo três delas embrionárias do sistema nervoso central —uma do meduloblastoma e duas do tumor teratoide rabdoide atípico (AT/RT, na sigla em inglês), que afetam principalmente crianças com menos de cinco anos.

O resultado? Kaid conta que em três dias as células tumorais foram totalmente eliminadas. "E, ao comparar o efeito em células-tronco neurais sadias, a boa notícia é que elas não foram infectadas ou destruídas."

Na segunda fase, ensaios pré-clínicos se deram em camundongos portadores de tumores humanos no encéfalo, alguns já com metástase na coluna.

Segundo as pesquisadoras, os tumores regrediram em 20 dos 29 animais tratados com o vírus da zika e, em sete deles (cinco com AT/RT e dois com meduloblastoma), a remissão foi completa. Em alguns casos, o vírus também foi efetivo contra as metástases, eliminando o tumor secundário ou estimulando a sua remissão.

O tempo em que isso aconteceu foi outro grande destaque. "Quando aplicamos nas células de meduloblastoma, em duas semanas já não encontramos mais tumores no camundongo. Nos tumores mais avançados, demorou de 3 a 4 semanas, mas depois eles também desapareceram. O efeito oncolítico do vírus da zika foi realmente instantâneo", afirma Kaid.

No início do ano passado, os cientistas do CEGH-CEL realizaram a terceira etapa, desta vez em cães. Três animais com câncer cerebral espontâneo e em estágio avançado, sem possibilidade de procedimento cirúrgico para retirada, receberam injeções com pequenas doses do patógeno.

Em poucos dias os tumores reduziram de tamanho —em até 5 cm³— e os cachorros apresentaram uma melhora significativa na qualidade de vida. Para se ter uma ideia, um deles, que já estava em pré-coma, conseguiu ficar em pé, comer e beber água. Os outros dois voltaram a realizar atividades normais, como correr, pular e se alimentar sozinhos.Mas , como o câncer deles era extremamente grave, depois de um tempo houve regressão.

"Apesar disso, esse teste foi muito importante, pois nos mostrou que os animais não tiveram nenhum efeito colateral causado pelo vírus, nenhuma infeção sistêmica. É como se tivéssemos dado uma injeção de vitamina, o que só comprova a segurança do tratamento. Outra boa notícia é que não houve destruição dos neurônios maduros", comemora Zatz.

Kaid também celebra ter sido possível prolongar a sobrevida dos cães —na condição em que estavam, tinham expectativa de vida de 20 dias antes de serem eutanasiados, mas um deles, após a aplicação, chegou a viver mais 5 meses —e o fato de ter havido uma participação do sistema imunológico.

"Essa viroterapia tem essa vantagem. Ela, além de destruir diretamente o tumor, ativa o sistema imune, de modo que ele começa a reconhecer que tem algo errado e ajuda no combate".

Os resultados, tanto dos trabalhos iniciais in vitro e in vivo em camundongos, quanto do realizado em cães, foram publicados em prestigiadas revistas científicas mundiais: respectivamente, na Cancer Research, da Associação Americana de Pesquisa Sobre o Câncer, em abril de 2018, e na Molecular Therapy, em março do ano passado.

Teste em humanos

Por conta da pandemia da covid-19, as pesquisadoras revelam que tiveram de encerrar os ensaios em cachorros, mas estão prontas para retomá-lo.

Agora, com um novo protocolo veterinário estabelecido, a meta é testar diversas dosagens, iniciando já com uma mais elevada, e em uma amostra maior de animais.

O próximo passo da equipe do CEGH-CEL é um estudo clínico em humanos, em um primeiro momento em crianças com câncer que estejam em cuidados paliativos, ou seja, quando nenhum tipo de terapia tem mais eficácia no combate à doença.

Mas, para isso ser concretizado, precisam de dinheiro, para produzir um patógeno limpo, sem risco de contaminação —e, a partir dele desenvolverem uma terapia avançada baseada na ação do vírus da zika—, e da autorização da Anvisa (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) para a sua utilização.

"Temos esses dois gargalos. Para resolver o primeiro, estamos promovendo um financiamento coletivo através do site Só Vaquinha Boa e, em relação ao segundo, recentemente, houve uma renovação das leis para terapias avançadas e isso abriu uma brecha, a RDC338 - artigo 13, que prevê o uso emergencial de medicamento não passível de registro. Como já temos toda essa prova de conceitos em camundongos e cães, isso nos possibilita usá-la. Só precisamos conseguir uma reunião com a Anvisa para sabermos quais são as exigências", aponta Kaid.

Renato Astray, diretor do Laboratório Multipropósito do Instituto Butantan, diz que a entidade está se organizando para fabricar o vírus para os testes em humanos.

"O material que temos hoje é de altíssima qualidade e muito provavelmente já poderia ser utilizado. Eu teria bastante segurança em fazer isso, mas precisamos que a Anvisa nos confirme ou indique as modificações necessárias."

Na visão do especialista, a possibilidade de empregar vírus para tratar alguns tipos de câncer é algo promissor. "É o que tem de mais quente na área de terapias avançadas. O que se percebe na biologia é que muitos vírus têm propensão a se multiplicar em células de linhagem tumoral, porque nelas, ao mesmo tempo em que encontram receptores, não encontram resistência. Com base nisso, podemos programar uma terapia antitumoral em uma célula específica que está sendo o problema. Há um campo enorme a ser explorado."

Números do câncer

Pelos dados do Inca (Instituto Nacional do Câncer), em 2020, foram diagnosticados 5.870 casos de câncer do sistema nervoso central em homens e 5.230 em mulheres, o que corresponde, respectivamente, a 2,6% e 2,3% dos registros de todos os tipos de câncer no Brasil.

Em se tratando de crianças, os tumores do SNC são o grupo de tumores sólidos mais frequentes, correspondendo a 20% das neoplasias na infância. Eles ainda representam a causa mais comum de morte dentre os cânceres pediátricos.

O pico de incidência encontra-se na faixa etária de um a quatro anos e, na maioria dos casos, as causas são desconhecidas.