Inflamação sistêmica influencia no efeito da maconha e risco de psicose

A presença de proteínas inflamatórias (citocinas) no sangue pode potencializar os efeitos do uso diário de maconha e aumentar em adultos o risco de desenvolver psicoses. Resultado semelhante foi observado, também na presença das citocinas, quando o consumo da droga ocorreu durante a adolescência, não necessariamente de forma diária. Distúrbios desse tipo envolvem sintomas como delírios, incluindo a perda do senso de realidade, e alucinações, como ouvir vozes, além de alterações cognitivas e prejuízos sociais.

A conclusão foi apresentada por um grupo da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP) em artigo publicado na revista Psychological Medicine.

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Pela primeira vez, pesquisadores brasileiros detectaram que indivíduos expostos à combinação desses dois fatores - presença de citocinas inflamatórias no sangue e uso da maconha (seja diário ou durante a adolescência) - têm mais chances de desenvolver o transtorno quando comparado àqueles não expostos a nenhum deles ou apenas a um. Segundo os autores, trata-se da "primeira evidência clínica de que a desregulação imunológica modifica a associação maconha-psicose".

O trabalho é parte de um projeto desenvolvido pelo consórcio internacional multicêntrico, o European Network of National Schizophrenia Networks Studying Gene-Environment Interactions (EU-GEI), que engloba 17 centros de seis países, inclusive o Brasil. Em 2019, o consórcio publicou artigo na revista The Lancet Psychiatry apontando que o uso diário de maconha aumenta, em média, em até três vezes o surgimento de psicose.

Agora, os pesquisadores analisaram dados de 409 pessoas, compreendendo pacientes em primeiro episódio psicótico e controles da comunidade, com idade entre 16 e 64 anos, que representam a amostra de Ribeirão Preto e mais 25 municípios da região. Foram consideradas variáveis como o padrão de consumo de maconha (diário, não diário ou nunca usou), o tempo de uso (maior ou menor do que cinco anos) e se começou o uso na adolescência ou após.

Além da aplicação do questionário de experiência com maconha, foram medidas diversas citocinas plasmáticas no sangue dos voluntários, utilizadas para o cálculo de um escore inflamatório para representar o perfil inflamatório sistêmico dos participantes. Também foram coletados dados clínicos e sociodemográficos, especialmente os conhecidos como variáveis de confusão (idade, sexo, escolaridade, etnia, índice de massa corpórea, consumo de tabaco e de outras substâncias psicoativas). Os resultados obtidos foram independentes das variáveis de confusão.

"Nem todas as pessoas que usam maconha desenvolvem psicose. Isso indica que outros fatores, sejam eles biológicos, genéticos ou ambientais, podem modificar essa associação. Em estudo anterior, durante meu mestrado, identificamos relação entre citocinas plasmáticas e primeiro episódio psicótico. Com essa descoberta e a publicação recente do consórcio identificando maior incidência de psicose naqueles que fazem uso diário da substância, nosso próximo passo foi verificar se o fator biológico [perfil inflamatório] estaria alterando a associação entre maconha e psicose", explica Fabiana Corsi-Zuelli, primeira autora do artigo.

E completa: "Encontramos interação estatística significativa entre o perfil inflamatório dos participantes e o consumo diário ou na adolescência da droga. Em síntese, os resultados indicam que disfunções no sistema imunológico podem modificar a associação entre consumo de maconha e desenvolvimento de psicose, de modo que a combinação dos dois fatores aumenta as chances de surgimento do transtorno".

Corsi-Zuelli é doutoranda do Programa de Pós-Graduação em Neurologia e Neurociências da FMRP-USP e tem apoio da FAPESP.

A professora Cristina Marta Del-Ben, do Departamento de Neurociências e Ciências do Comportamento da FMRP-USP e orientadora do trabalho, destaca que a psicose tem vários fatores de risco, que vão desde biológicos, como predisposição genética e problemas durante a gestação, até ambientais, entre eles experiências traumáticas na infância e adolescência e exposição a substâncias psicoativas, principalmente a maconha.

"Ainda sabe-se pouco sobre os mecanismos da doença. Nossos resultados mostram que o uso frequente e na adolescência de maconha é um fator de risco para psicoses. Não encontramos a mesma associação para uso eventual ou recreativo. No estudo multicêntrico, que incluiu cidades europeias com maior diversidade de tipos de maconha disponíveis, verificamos também que o risco de psicoses é maior em usuários da droga de alta potência, com THC [delta 9-tetrahidrocanabinol] igual ou acima de 10%", diz a professora.

O THC é o princípio ativo responsável pelos efeitos psicoativos da maconha.

Para a medicina, a psicose se traduz como uma síndrome neuropsiquiátrica, ligada a alterações anatômicas e funcionais do cérebro. Pode estar relacionada a mudanças na ação de um neurotransmissor (dopamina) importante para a comunicação dos neurônios. O excesso de dopamina ou o dano direto em algumas áreas cerebrais podem levar a alucinações, delírios e comportamentos desorganizados.

Outros neurotransmissores, como o sistema glutamatérgico, também têm sido implicados na neurobiologia das psicoses. Atualmente discute-se a interconexão neuroimune, em especial como a desregulação do funcionamento do sistema imunológico pode gerar alterações neuroquímicas, morfológicas e comportamentais, aumentando o risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos.

Sintomas psicóticos podem estar presentes em diversos transtornos psiquiátricos, sejam afetivos ou não. Mais recentemente, estudos vêm apontando casos de psicose em pacientes contaminados com SARS-CoV-2. O tratamento do distúrbio envolve uma combinação de medicamentos, terapias psicológicas e apoio familiar.

Próximos passos

Corsi-Zuelli ressalta que a origem das alterações inflamatórias nas psicoses ainda é obscura, mas pode vir de uma combinação gene-ambiente. "A inflamação observada em transtornos psiquiátricos é tida como de baixo grau, não nos níveis vistos em pacientes com doenças autoimunes ou sepse. No entanto, é uma desregulação suficiente para levar a alterações neuroquímicas e comportamentais, como sugerido por estudos experimentais", explica a doutoranda.

Segundo ela, a proposta agora é trabalhar com variantes genéticas associadas ao sistema imunológico, analisar dados de neuroimagem e avaliar a relação deles com fatores de risco ambientais para avançar no tema. "Essa abordagem de interação gene-ambiente ajudará a entender a neurobiologia da doença, especialmente a participação do sistema imunológico", afirma.

A doutoranda avalia que a associação entre inflamação e transtornos psiquiátricos é de grande relevância clínica e tem recebido cada vez mais atenção. "Não apenas pensando em alternativas para o tratamento desses transtornos, mas também como forma de abordar questões relacionadas à saúde física dos pacientes psiquiátricos, muitas vezes negligenciadas."

Segundo Del-Ben, para as próximas etapas, está sendo desenvolvido um trabalho em parceria com o professor Geraldo Busatto Filho, da Faculdade de Medicina da USP, para pesquisar se marcadores inflamatórios no sangue estão ligados a alterações encefálicas em parte dos pacientes da amostra.

A pesquisa já teve dois reconhecimentos internacionais. Recebeu uma premiação de destaque para alunos de doutorado (Predoctoral Research Award), concedida pela Society of Biological Psychiatry. E foi selecionada pela Schizophrenia International Research Society para ser apresentada durante congresso realizado virtualmente em 2020.

Além da bolsa de Corsi-Zuelli, a FAPESP apoiou a pesquisa por meio de outros quatro processos (12/05178-0; 13/11167-3; 17/13353-0; e 18/07581-2).

O artigo The independent and combined effects of cannabis use and systemic inflammation during the early stages of psychosis: exploring the two-hit hypothesis pode ser lido em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33736715/.

Este texto foi originalmente publicado por Agência FAPESP de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.