Cientistas identificam genes associados a tumores do câncer de pâncreas

No IQ (Instituto de Química) da USP, uma pesquisa identificou genes associados à proliferação de tumores do câncer de pâncreas, que apresenta grande resistência ao tratamento. Por meio de técnicas computacionais, os cientistas também conseguiram atribuir possíveis funções aos genes, como crescimento e migração das células de tumores, para serem confirmadas em experimentos de laboratório.

Os resultados do trabalho ajudarão a definir novos alvos para a terapia do câncer, além de marcadores de doença residual ou reincidente em pacientes tratados. As conclusões do estudo são apresentadas em artigo publicado na revista científica Cellular Oncology no último dia 14 de maio.

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"O câncer de pâncreas é a sétima causa de morte por câncer no Brasil e no mundo, e um dos mais letais: a sobrevida dos pacientes cinco anos após o diagnóstico é menor do que 5%. Atualmente o único tratamento curativo é a remoção cirúrgica em estágios iniciais da doença", relata ao Jornal da USP o professor Eduardo Moraes Rego Reis, que coordenou o estudo. "Porém, o diagnóstico precoce é difícil devido à ausência de sintomas e, quando é detectado, frequentemente já se espalhou para outros locais do corpo. É ainda um câncer resistente às quimioterapias e imunoterapias."

A pesquisa teve como objetivo gerar um catálogo com alta resolução dos genes ativos em tumores pancreáticos, com foco na identificação de RNAs não codificadores longos (IncRNAs, sigla em inglês para long noncoding RNAs). "As funções dos IncRNAs ainda são pouco conhecidas pelos cientistas, ao contrário, por exemplo, dos RNAs mensageiros, responsáveis pela síntese de proteínas que irão expressar as informações genéticas contidas no DNA", explica o professor.

"Identificamos genes de lncRNAs que desempenham um papel oncogênico, ou seja, contribuem para a célula tumoral manifestar características associadas à malignidade do tumor, como alta proliferação, capacidade de crescimento independente do substrato, migração e invasão", explica o professor.

O estudo analisou o conjunto de genes expressos (transcriptoma) de 14 tumores pancreáticos e tecido pancreático não tumoral, a partir de amostras extraídas de pacientes.

"Para isso, foi feito o isolamento de todos os RNAs, seguido da preparação de bibliotecas para o sequenciamento com alta capacidade", descreve Reis. "Os dados obtidos no sequenciamento foram submetidos a análises bioinformáticas para reconstruir a sequência dos RNAs expressos no pâncreas e identificar lncRNAs com expressão aberrante nos tumores em relação ao tecido normal."

Funções

"A partir do sequenciamento com alta resolução dos RNAs ativos em tumores e no tecido pancreático normal, identificamos 'assinaturas' de lncRNAs que geram expressão aberrante nos tumores, centenas deles inéditos, não descritos na literatura. Vários deles têm correlação com a sobrevida de pacientes e valor para fazer prognósticos da doença na clínica", relata o professor.

"A análise funcional de um conjunto de lncRNAs em linhagens celulares de tumor de pâncreas mostrou que o silenciamento destes RNAs reduziu características tumorais, como proliferação, migração e invasão, confirmando se tratarem de lncRNAs oncogênicos."

Usando uma abordagem computacional baseada em redes de coexpressão gênica, a pesquisa atribuiu função para diversos lncRNAs oncogênicos, indicando os prováveis processos biológicos onde atuam e que podem ser confirmados experimentalmente. "Validamos essa abordagem mostrando que um desses RNAs, o lncRNA UCA1, é necessário para o reparo de DNA em células tumorais expostas à radiação ionizante", destaca Reis.

O estudo terá sequência com a investigação do efeito do silenciamento individual e combinado dos lncRNAs oncogênicos descritos no trabalho, usando agora modelos tumorais in vivo.

"Para isso utilizaremos uma coleção de xenotumores já disponível em nosso laboratório, gerada a partir de tumores de pâncreas removidos de pacientes e implantados em camundongos imunossuprimidos", aponta o professor. "Também pretendemos avaliar a presença dos lncRNAs em exossomos, vesículas secretadas pelas células tumorais, e em fluidos biológicos de pacientes com câncer de pâncreas ao longo do tratamento."

"Esses experimentos serão importantes para avaliar o potencial dos lncRNAs como alvos terapêuticos ou como marcadores para a detecção de doença residual ou reincidente em pacientes com câncer de pâncreas submetidos a tratamento", salienta Reis. "Dessa forma, além de avançar o conhecimento sobre a biologia desses RNAs, o trabalho também contribui com novos alvos moleculares para o diagnóstico e possíveis intervenções terapêuticas para o controle da doença."

A pesquisa foi realizada no Departamento de Bioquímica do IQ, com a colaboração de uma equipe multidisciplinar com bioquímicos, biólogos moleculares e celulares, especialistas em bioinformática e médicos de diferentes unidades da USP, e o apoio da Fapesp (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo).

As amostras clínicas analisadas no estudo foram obtidas no biobanco do A.C. Camargo Cancer Center, em São Paulo, que também contribuiu com a atuação de médicos da instituição.